诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

选择春节后离婚的人们******

　　“不留遗憾，我们吃完年夜饭再离婚”

　　选择春节后离婚的人们

　　年后扎堆离婚？多地民政局离婚办理处大排“长龙”？近期，多个网络流传视频内容显示，部分地区的民政局离婚登记处在春节后“爆火”，甚至有传言称一些地区离婚队伍排到了民政局门口。

　　目前，上述部分视频已得到官方辟谣。记者也向多地民政局婚姻登记处了解到，因过年期间不办理业务，一些地区年后离婚办理人数的确有所上升，但并未大排“长龙”，还有一些地区则回复称，并未出现上升现象，甚至结婚人数比离婚人数更多……

　　离婚率在近20年内逐步攀升早已不是新鲜事，记者梳理发现，从2003年到2019年，我国全国粗离婚率(年度离婚数与总人口之比，通常以千分率表示)陡然上升，离婚登记对数在此期间翻了近4倍。尽管，选择年后离婚并非真的形成潮流，但在年后办理离婚的队伍里，一些人坦言，之所以专门预约年后离婚，就是为了和孩子、双边父母吃一顿年夜饭，不留下最后的遗憾。

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　　节后出现离婚潮了吗？

　　多地民政局回应：

　　离婚人数并未陡增

　　1月28日，网上流传安徽阜阳一男子发布视频，显示阜阳颖上县民政局内仅有两对新人结婚，而离婚队伍却排到了民政局门外。一时间，年后扎堆离婚的话题在网络引发热议。

　　但很快，颍上县民政局就在1月30日对外发布了辟谣声明，称短视频内容为谣言。声明中解释，该视频所拍摄内容均位于一楼结婚登记窗口，排队人员均为办理结婚登记的群众，而离婚登记窗口在二楼，该信息视频系偷梁换柱、混淆视听。

　　无独有偶，另一位网友也在近期发布了江西上饶鄱阳县民政局离婚室门口排长队的视频。据此，江西上饶市民政局一位工作人员告诉记者，视频中的具体情况正在核实中，但从市民政局婚姻登记数据来看，离婚业务量与年前相比没有太大的差别。

　　年后离婚高峰期是否真实？记者向多地民政局婚姻登记处了解了相关情况。总体来看，多个民政局工作人员都表示：“年后办理结婚和离婚的人数的确有所增加，但总体仍处在平稳期。”

　　1月31日，济南市某区民政局婚姻登记处一位工作人员告诉记者：“以当天上午的工作时间来看，申请办理离婚业务的人数为5对，办理结婚业务的人数为3对。处于正常状态，并没有所谓结婚、离婚高峰期。”

　　然而，扬州市民吴女士告诉记者：“我在年后第3天办理了离婚手续，的确有排队，但没有大排‘长龙’。”吴女士表示，自己并非特意选择在年后离婚，只是年前的预约日期、人数已满，恰好预约到了年后第三天。

　　吴女士告诉记者，她当天上午10点左右她来到当地民政局办理离婚手续，排队时间也并未超过1小时。“有排队可能是因为过年期间不办理业务，所以都放到年后来办理，人数自然有所增加。”

　　杭州市某区民政局婚姻登记处的接线员也给出了同样的回答。“虽然还没有近期详细统计数据，但年后无论办理离婚还是结婚的数量，一般都会有所上升。”该接线员解释，这是因为过年期间民政局不办理业务，因此导致结婚和离婚申请积压。这是正常现象，并没有明显陡增，依旧处于平稳期。

　　此外，记者还致电北京市海淀区、天津市和平区等多个婚姻登记处，上述地区工作人员均表示，节后办理离婚的人没有明显增多。其中，河南郑州市民政局则提出，年后民政局办理离婚的申请没有剧增，反而来办结婚的人数增加了不少。

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　　婚姻服务业从业者：

　　回谁家过年、家务如何分担等

　　成年后离婚推手

　　尽管吴女士在年后办理离婚属于巧合。但也有人为了吃上最后一顿团圆饭，才故意选择了年后办理离婚手续。

　　“我们本来商量好了在2022年的12月末离婚，但是想带着孩子在两边吃上最后一顿团年饭，所以我们还是把离婚的日子敲定在了年后。”

　　现年39岁的梁女士，1月31日下午在无锡当地办理了离婚手续。她告诉记者，自己当天上午就办理完结，也没有大排长队。但讲起自己的离婚经过，梁女士还是有些哽咽。

　　结婚近10年的梁女士和前夫育有一个女儿：“虽然孩子只有6岁，但她已经知道离婚的意义，表现得很难过。”尽管孩子最终由梁女士抚养，但女儿对爸爸的不舍梁女士也看在眼里。为了弥补孩子的这份缺失以及向双边父母当面解释，梁女士最终与前夫商定，将离婚日子选在年后。

　　过年期间，梁女士和前夫带着女儿在婆家和娘家分别吃了团年饭，并向双边的父母表达了感谢。在梁女士看来：“我们夫妻走向离婚并没有深仇大恨，只是观念不和。”而这最后的团年饭，也是梁女士不愿为自己和家人在留下遗憾。

　　“实际上，过年期间就咨询离婚、年后办理离婚的人的确会有所增加。”一家婚姻挽救和服务中心的负责人黄先生在接受记者采访时表示，从其公司成立的近3年里，他能明显感觉到，每年岁末年初，都是公司业务量比较大的时候。

　　据黄先生介绍，他所经营的婚姻挽救和服务中心，其中一些业务就是帮助夫妻重塑婚姻，解决婚姻中遇到的各类问题。“从我们遇到的案例来看，过年期间出问题，尤其是涉及到在谁家过年、过年时和长辈相处遇阻，分担春节期间的家务等等，都能成为婚姻走向破裂的推手。”

　　在黄先生的记忆里，曾经就有一位男士提出，因年后想带妻子回村里的婆家过年，过年期间妻子又承担大量家务，最后妻子才有了离婚想法。据黄先生介绍，该男子因自己老家的习俗，已多次带妻子回婆家过大年三十，直到大年初二才能回娘家。而这也造成妻子多年的不满。此外，过年期间家里的家宴也都由妻子和婆婆负责，长期下来，妻子有了怨言。

　　在黄先生的劝和下，该男子的婚姻最终没有破裂。但也有一些夫妻因春节的各项繁杂事物，最终也没能走到一起，即便经过了离婚冷静期，最后还是选择了在过年后离婚。

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　　社会学专家：

　　避免冲动离婚

　　需将相关社会服务制度化

　　离婚率的攀升早已不是新鲜话题。自2003年开始，我国离婚率便开始走入上升通道。记者梳理国家统计局发布的近10年来粗离婚率数据发现，从2003年到2019年，全国离婚率有了明显攀升，但自2020年后，离婚率却有明显下降。

　　历年统计结果显示，2003年全国离婚登记达到133万对，粗离婚率为1.05‰，此后一直呈上升趋势；到2016年离婚登记升至415.82万对，全国粗离婚率首次到了3.00‰以上；直到2019年，离婚登记达到470.06万对，全国粗离婚率升至3.36‰，成为近10年来离婚峰值。

　　从2003年到2019年，这16年里为何我国离婚率连续走高？华东师范大学社会发展学院院长、教授文军告诉记者，这背后主要有几个方面原因。

　　其一，从宏观方面来说，由于社会变迁和转型节奏加快，对传统意上的夫妻分工和家庭结构形成冲击，越来越多女性走上工作岗位，社会地位提升，经济从属性降低，带来的家庭稳定性也随即打破，在一定程度上抬高了离婚的可能性；

　　其二，从微观方面来说，社会进步带来的人们思想解放，对传统婚姻的理解发生变化，不再认为离婚是不好的行为，也让更多人敢于追求个人幸福，向低质量的婚姻说不，因此增加了离婚的可能性。

　　在文军看来，离婚率走高的背后，也反映出了我国社会组织、人际关系互助网络建设以及社区公共服务水平不足的症结。“尤其是年轻人的冲动离婚，我们除了行政手段干预外，目前仍旧缺乏有效的社会服务来化解，社会组织提供的优秀解决办法乃至情感咨询和疏导仍旧不足。

　　不过，记者也注意到，2019年后，我国离婚率逐渐走上了下坡路。到2020年，离婚登记从超470万对降至433.9万对，粗离婚率回落至3.09‰；2021年则降至283.93万对，粗离婚率下降到2.01‰。

　　对此，在文军看来，2019年后离婚数据回落符合社会发展规律。“我国离婚率上升16年后回落，说明已经达到来峰值，开始向平稳状态过渡。”此外，文军表示，离婚冷静期的设置等也在一定程度上对这几年离婚率下降提供了“土壤”。

　　在文军看来，要想避免类似年后冲动离婚的现象出现，各地社会化服务应该跟上，并逐步将社区情感动员工作、婚姻咨询工作、社区调节工作，心理情感建设工作等纳入制度化建设。

　　成都商报-红星新闻记者 杨雨奇 吴阳